正常细胞“叛变” 协助肿瘤侵袭 华大等机构揭示肿瘤侵袭前沿特征 助力肝癌临床治疗

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       肝癌是最为恶性的肿瘤之一，通常确诊时已经中晚期，以侵袭性强、死亡率高著称，位居“国内恶性肿瘤死亡榜”第二位，每年国内新发肝癌41万例。那么，肝癌为什么会有这么强的侵袭性？肿瘤细胞是如何损害正常细胞的？这都是研究者们一直关注的问题。

　　近日，国际学术期刊《细胞研究》（Cell Research）在线发表了上海复旦大学附属中山医院与华大集团共建的“中·华精准医学中心”、华大生命科学研究院以及复旦大学附属中山医院的合作研究成果。研究团队基于华大自主研发的时空组学技术Stereo-seq，结合华大智造单细胞建库平台DNBelab C4，首次解析了肿瘤细胞侵袭正常肝细胞过程中的交界线周围区域的细胞组成、分子特征及交互作用，精确定义了肿瘤交界线上500μm宽的区域为肿瘤“侵袭前沿区”，在肿瘤侵袭、进展中发挥关键作用。

　　研究还发现在肿瘤侵袭过程中，人体的正常细胞“叛变”协助了肿瘤的侵袭，组成了一个由肿瘤细胞-肝细胞-巨噬细胞三足鼎立的抑制性空间微环境。该研究揭示了肿瘤侵袭过程的细胞变化，将助力开发肝癌治疗新策略。

　　简单地说，就是肿瘤细胞不仅会直接“攻击”正常细胞，还会通过损伤正常肝细胞，导致该细胞中一种基因（SAAs）的过度表达，从而招来了一种巨噬细胞，但这些本该帮助攻击肿瘤细胞的巨噬细胞，却部分转化成了协助肿瘤攻击正常细胞的免疫抑制细胞。结果，就在肝癌侵袭的前沿区域，形成了肿瘤细胞、肝细胞和巨噬细胞三者相互作用的免疫抑制环境，促进了肿瘤的发展。

　　那么，是否可以通过调控SAAs的表达来影响肿瘤细胞的侵袭和转移呢？研究人员用小鼠原位肝癌和肠癌肝转移模型来进行验证。研究者用腺相关病毒在小鼠体内特异性敲减正常肝细胞的SAAs表达，结果发现可明显抑制肿瘤侵袭前沿区巨噬细胞的募集，同时原发肝癌肿瘤生长和肠癌肝转移灶也均得以延缓，这表明通过干预肝细胞SAAs的表达或可成为潜在的肝癌治疗新策略。

　　“借助时空组学技术Stereo-seq，我们能以纳米级分辨率和厘米级全景视场观察肝癌的侵袭过程。”论文共同第一作者、华大生命科学研究院的吴靓副研究员表示，“研究发现了肿瘤侵袭过程中的‘内奸’——受损伤后产生SAAs高表达的正常肝细胞，可以通过免疫调节来协助肿瘤的进展和侵袭，为解析肿瘤进展机制提供了新思路。”

　　论文共同通讯作者、复旦大学附属中山医院周俭教授表示：“本研究首次提出肿瘤侵袭前沿区的概念，并且精准解析和验证侵袭前沿区中局部空间微生态，为临床和病理学重新认识肿瘤侵犯前沿区、探索实体肿瘤的侵袭转移机制以及研发肿瘤治疗新策略提供了新的角度和依据。”